El sorprendente caso de la enfermedad rara que te inmuniza ante el virus del Ébola

En las últimas semanas se han publicado magníficos artículos en distintos blogs de divulgación científica acerca de diversos aspectos relacionados con el virus del Ébola. Por este motivo he decidido escribir un post abordando este delicado tema desde un punto de vista muy distinto a los ya empleados. Siguiendo a pies juntillas el refrán “zapatero a tus zapatos” lo haré relacionándolo con uno de los temas en los que más me he implicado en los últimos años desde el punto de vista emocional y profesional. Prepárense a leer una historia sorprendente, triste… pero esperanzadora.

Virus del Ébola

Virus del Ébola

La enfermedad de Niemann-Pick es una patología hereditaria autosómica recesiva cuya prevalencia es de 1:150.000 por lo que es considerada una “enfermedad rara”. A pesar de que existen cuatro formas de la enfermedad de Niemann-Pick (A, B, C y D), y que cada tipo involucra diferentes órganos causando diferentes síntomas, en este post solamente vamos a hablar de una de ellas, la tipo C, una enfermedad caracterizada por deterioro neurológico progresivo y causada por mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 que codifican proteínas implicadas en la normal regulación del tráfico lipídico intracelular.

La expresión de los genes mutantes anteriormente citados conduce a una severa deficiencia en el transporte del colesterol por lo que se acumula peligrosamente en gran cantidad de tejidos y órganos. Todo este proceso da lugar a que aparezcan, primordialmente en niños de edad escolar, síntomas muy dispares como dificultad para mover las extremidades, esplenomegalia, hepatomegalia, dificultades de aprendizaje y declive intelectual, convulsiones, mala pronunciación, habla irregular, etc. Aunque cada vez la esperanza de vida de los afectados es mayor, las posibilidades de un fatal desenlace a una temprana edad son muy elevadas.

Mecanismo de transporte lipídiico a través de NPC1 y NPC2

Mecanismo de transporte lipídiico a través de NPC1 y NPC2

Para intentar combatir esta terrible enfermedad en los últimos años la investigación en Niemann-Pick se ha centrado preferentemente a encontrar nuevos fármacos destinados a facilitar el transporte lipídico como es el caso del uso de ciclodextrinas, unas moléculas que tienen la capacidad de encapsular al colesterol aumentando su “solubilidad aparente” lo que mejora su movilidad. Sin embargo, estas investigaciones no abordan el motivo real de la enfermedad, las mutaciones en los genes NPC1 y NPC2.

Es muy posible que en este momento ustedes se estén haciendo la siguiente pregunta: ¿pero este post no iba del Ébola? En efecto. Este post, aunque no lo parezca, “va” del Ébola. Tengan paciencia.

Para entender lo que les voy a contar a continuación es necesario conocer la estructura del virus que tiene a medio mundo en vilo. El Ébola presenta una morfología variable cuyos viriones suelen presentar formas filamentosas que pueden alcanzar grandes longitudes (hasta 14 000 nm) y con un diámetro bastante uniforme (aproximadamente 80 nm). El genoma del virus consiste en una molécula única de ARN monocatenario lineal de polaridad negativa (19,1 kb) que tiene la información codificada para siete proteínas estructurales que forman el virión. Éste se encuentra constituido por un nucleoide proteico con forma tubular (20-30 nm de diámetro) rodeado por una cápsida helicoidal (40-50 nm), recubierta a su vez por una membrana, su envoltura viral, estructuralmente integrada por una única glicoproteína viral.

Morfología del Ébola con la glicoproteína

Morfología del Ébola con la glicoproteína

Pues bien, esta glicoproteína juega un papel determinante en la virulencia del Ébola ya que es la encargada del ataque definitivo del virus. Para lograr infectar al humano el Ébola solamente necesita encontrar un receptor celular en el tejido humano al cual anclarse a través de dicha glicoproteína… y ahora viene la gran sorpresa.

Mientras muchos investigadores se han centrado en conocer minuciosamente cuál es la estructura del virus del Ébola que le permite infectar al hombre, un grupo de científicos estadounidenses ha focalizado su mirada en el receptor humano de la glicoproteína del virus… ¿y se imaginan qué encontraron? En este artículo publicado en la prestigiosa revista Nature los investigadores descubrieron que el receptor que permite la entrada del virus en las células humanas no es ni más ni menos que NPC-1… ¡la misma proteína implicada en el desarrollo de la enfermedad de Niemann Pick!

Como les he contado anteriormente los enfermos de Niemann Pick tipo C presentan mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 que impiden la correcta codificación de las proteínas NPC1 y NPC2 lo que implica que los afectados por esta enfermedad rara NO tienen el receptor NPC1 que necesita la glicoproteína del virus del Ébola para infectar a los humanos. Es decir:

¡LOS ENFERMOS DE NIEMANN PICK TIPO C SON INMUNES AL VIRUS DEL ÉBOLA!

Una vez realizado este gran avance en el conocimiento de cómo actúa el virus del Ébola, que fue ratificado mediante estudios en células humanas afectadas por la enfermedad de Niemann Pick tipo C que resistieron las infección por el virus, los científicos implicados decidieron dar un paso más en sus investigaciones. En este enlace pueden leer íntegramente la tesis doctoral defendida en la Universidad de Harvard en el área de virología que lleva por título “Niemann-Pick C1 Is Essential for Ebola Virus Infection and a Target of Small Molecule Inhibitors”.

Uno de los capítulos de este excelente trabajo, cuya máxima responsable es la investigadora Anna Marie Bruchez, está dedicado a la búsqueda de fármacos que puedan impedir la unión entre la glicoproteína del virus del Ébola y el receptor humano NPC1. Algunos de los resultados de esta tesis doctoral se pueden encontrar en este otro artículo publicado en Nature titulado “Small molecule inhibitors reveal Niemann-Pick C1 is essential for Ebola virus infection”.

Estructura de algunos posibles inhibidores del virus del Ébola estudiados

Estructura de algunos posibles inhibidores del virus del Ébola estudiados

En contra de los tradicionales estudios que buscan fármacos que actúen contra la estructura del virus para reducir su capacidad infecciosa, las investigaciones de los científicos americanos han ido dirigidas hacia la proteína humana receptora del Ébola, la famosa NPC1… y tuvieron éxito.

Tras una minuciosa selección de moléculas candidatas llevada a cabo tanto por estudios computacionales como experimentales, los investigadores detectaron que una molécula relacionada con el adamantano (un compuesto cristalino incoloro con un olor parecido al alcanfor) presenta una alta capacidad inhibidora de la actividad vírica del Ébola. Concretamente se trata de una diamida derivada del adamantano que posee un grupo benzilpiperazina.

Para confirmar que el mecanismo de acción de este fármaco es a través del receptor NPC1 los investigadores determinaron la cantidad de colesterol depositada en varios compartimentos celulares y comprobaron como, efectivamente, la alta capacidad inhibidora del fármaco en cuestión se relaciona con una alta cantidad de colesterol “sin movilizar”… lo que vuelve a poner de manifiesto una triste realidad: cuanto menor sea la capacidad para transportar el colesterol mayor es la capacidad para resistir la infección del virus del Ébola o dicho de otra manera: “El padecer una terrible enfermedad rara como Niemann Pick te inmuniza ante otra no menos cruel: el Ébola”. La naturaleza, a veces, es muy cruel.

Modelo propuesto para la infección por Ébola a través de la proteína NPC1 y punto de acción del inhibidor  descubierto.

Modelo propuesto para la infección por Ébola a través de la proteína NPC1 y punto de acción del inhibidor descubierto.

Tras leer lo que les he contado cabe la posibilidad de que estén pensando que la solución al Ébola ya se ha encontrado. Una vez detectado el receptor humano del virus y hallado un fármaco que bloquea la interacción entre la glicoproteína vírica y la proteína humana NPC1 el problema estaría resuelto… pero nada más lejos de la realidad.

Si he sabido explicarme ustedes habrán caído en la cuenta de que en su búsqueda del “fármaco perfecto” los científicos lo que en realidad han hecho es “inducir” la enfermedad de Niemann-Pick en células sanas para así defenderse el virus … y sin seguir investigando en esta vía, que seguro se está haciendo, difícilmente será una solución de futuro ya que la cura del Niemann-Pick aun está lejos de conocerse.

Sin embargo, los resultados de estas investigaciones, aunque son muy preliminares, abren una importantísima puerta a la esperanza para vencer la lucha al Ébola. El conocimiento de los mecanismos de ataque/defensa en la relación virus/humano es esencial para la búsqueda de soluciones definitivas a la enfermedad y todos los estudios que les he mostrado hoy constituyen un paso más que se ha dado para erradicar la terrible enfermedad del virus del Ébola… pero aun queda mucho trabajo por hacer. Dejemos trabajar a los especialistas y dotémosles de todo lo que necesitan para ganar la batalla. No hay otra salida.

Jose

* Si te ha gustado esta entrada puedes difundirla en #MNM pinchando en este enlace. GRACIAS.

Nota: Este artículo va dedicado a Carmen María Alarcón, madre de Natalia, una niña de 5 años que día a día lucha contra la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y protagonista de este video.

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37 respuestas a El sorprendente caso de la enfermedad rara que te inmuniza ante el virus del Ébola

  1. Pingback: El sorprendente caso de la enfermedad rara que te inmuniza ante el virus del Ébola

  2. Cesar dijo:

    Interesantísimo. Gracias.

  3. Genial artículo! Muchas gracias!!

    Sólo una puntualización: La glicoproteína no sólo es la pieza clave del virus que permite infectar al hombre. También es la pieza clave del virus que permite infectar a las mujeres.

    • Pilar dijo:

      Yo soy una mujer y lo he comprendido perfectamente. En español es gramaticalmente correcto usar “hombre” como referencia a hombres y mujeres. Si solo se hace referencia al género masculino se especifica. El lenguaje integrador me parece barroco, aberrante y absurdo. Es solo mi opinión como mujer. Sin acritud.

  4. castarco dijo:

    Pero esa inducción de la enfermedad de Niemann-Pick… no es temporal? Es decir, el bloqueo de esos receptores no tiene por qué durar mucho. En cuanto el medicamento desaparece del cuerpo y las células afectadas mueren, ¿no debería restaurarse el estado inicial (a grosso modo, claro)?

  5. Davs dijo:

    Tremenda master class de biologia molecular y virologia, a un nivel divulgativo super asequible, enhorabuena por el post!!

  6. susana dijo:

    Muy grande el post!! Enhorabuena

  7. Manu dijo:

    Pasada de blog!!!

    Superinteresante todo. Mi enhorabuena.

    “Chapó” por la entrada.

  8. Manolo dijo:

    Muy interesante, como siempre. Enhorabuena por la claridad de la exposición.

    La pregunta es: las personas “normales” (no afectadas por esa espantosa enfermedad) que tienen hipercolesterolemia, bien de nacimiento, bien adquirida, ¿están afectadas también por algún tipo de disfunción de la proteína NPC1? Si es así, ¿podrían ser más resistentes al ébola que el resto?

    GPA (gracias por adelando)

  9. Pep dijo:

    La NPC en una enfermedad recesiva y deberia desaparecer.

    En casos de epidemia a la que esos enfermos son resistentes, el resto de la población “normal” sucumbe y esto hace que la proporción de enfermos “recesivos” de NPC se incremente. Así, pese a esa recesividad genética, la coexistencia con otras enfermedades a las que es resistente hace que esa enfermedad revesiva resucite periodicamente.

    Así las enfermedades recesivas no se extinguen. Quiza la vida necesita hacer progressar el defecto genético que origina la NPC hasta conseguir un éxito. La naturaleza, a veces, es muy cruel. Se llama “evolución”.

    Soy portador de una enfermadad recesiva que no me afecta en negativo pero me protege frente a situaciones de determinadas epidemias (cólera).

  10. Albert dijo:

    Interesantísimo post, enhorabuena y gracias por divulgar Ciencia.

  11. Luis dijo:

    Esto puede llegar a ser solo teoría. ¿Se ha infectado con ébola a alguna de estas personas con la enfermedad de Niemann Pick como para aceverar semejante cosa? Que una persona entre ciento cincuenta mil pueda llegar a infectarse con ébola es tan remota como las que puedan llegar a adquirir la enfermedad de Niemann Pick, y si así fuere, serían potenciales portadores del virus.

  12. Pedro dijo:

    Interesante post. Pero 14000 nm parecen demasiado para un virus; pero bueno, se puede haber escapado un cero. La figura la has sacado de aquí http://viralzone.expasy.org/viralzone/all_by_species/207.html, donde dice que la longitud del virión no es mayor de 900 nm, aunque es cierto que algunos libros la llevan un pelín más lejos. Hasta ahora los virus más grandes no superan los 1000-1500 nm (Pandoravirus).

    • unai dijo:

      Hola Pedro. A mi también me ha sorprendido, pero es cierto. El virion del virus del Ebola (EBOV) tiene un diámetro uniforme de 80nm, pero en preparaciones de cultivos celulares del virus observadas al microscopio electrónico se han observado estructuras filamentosas muy largas alcanzando, efectivamente, los 14.000 nm. De hecho, en este tipo de preparaciones se observa que los viriones de EBOV son muy pleomórficos. El tamaño de la unidad de longitud asociada al pico de infectividad se ha medido en unos 1.200nm. Lo he consultado en el Fields Virology. Lamentablemente no te lo puedo enlazar porque sólo tengo acceso institucional desde el laboratorio, pero si puedes acceder al el lo tienes en el capítulo dedicado, lógicamente, a los filovirus. No es un caso tan extraño, aunque quizá si de los más espectaculares. El virus de la gripe por ejemo, tiene un tamaño de 100nm de diámetro. Sin embargo, en preparaciones de muestras clínicas al microscopio electrónico, se han observado viriones filamentosos con estructuras alargadas de has 300nm. No me queda claro si son viriones individuales, agrupados, o es algo que se produce como resultado de la preparación de la muestra para su observación al microscopio electrónico.
      Un saludo y enhorabuena por el post.

      • Pedro dijo:

        Gracias, Unai. Intentaré consultarlo. En principio, me inclino a pensar que serían viriones entrelazados. Porque, bueno, si un virión fuese tan largo es el que ARN -quizás- se empaqueta de otra manera o que se enlazan varias moléculas en un virión. Pero…, siempre puede uno llevarse sorpresas con estas cosas.
        Saludos cordiales.

  13. Patricia dijo:

    Genial post, me quito el sombrero Dr. López Nicolás, desde luego a ti lo mismo te da un roto que un descosido, no atrancas 😉

  14. axtorres dijo:

    Muy buen articulo! me leí del receptor de colesterol hace un par de de días y me pareció el camino para desarrollar un farmaco específico. Ahora sólo sería buscar si existen diferencias entre los puntos de contacto entre el virus y el recptor y lo que necesita el receptor para importar el colesterol. Si existen diferencias, buscando una molecula que bloqueara el contacto pero no la importación seria lo suyo, incluso podría ser un anticuerpo, ¿no te parece?. Un saludo!

  15. Antonio Mompeán dijo:

    Muy buen artículo Jose!
    Desde luego es un gran avance. A ver si gestos como los del fundador de Facebook, que ha donado junto con su mujer 20 millones de euros para utilizar en la lucha contra el Ébola, favorecen la labor de los científicos e investigadores, que bien sabemos que se necesitan grandes cantidades de dinero para seguir trabajando.

  16. Muy interesante investigación. La pregunta del millón: en esos murciélagos y en los monos, ocurre lo mismo? ¿Y en el perrito de Teresa?

    • Por lo que he leído por ahí, en los murciélagos han encontrado solo RNA, pero no virus. Parecen ser los huéspedes, pero no es seguro. Los monos más o menos sufren como nosotros, de hecho alguna de los Ebola virus de los 5 descubiertos solo se conoce en monos. Y lo de los perros, en otros brotes, se cogieron muestras de animales domésticos (perros y cerdos entre ellos) y se vió que tenían o bien anticuerpos contra el virus o bien restos de RNA (ahora no se bien si uno u otro) del virus en un 5-25% de la muestra, por lo que se supone que cogen la enfermedad. Lo que no se sabe si existe contagio de esos animales a humano. Pero como si que existe contagio de otros (de monos y de murciélagos) pues se les aplica la mayor. Un saludo!

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  18. Pilar dijo:

    Un artículo muy interesante. Como siempre. Gracias

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  22. Sara dijo:

    Leí el post hace cosa de un mes y oye! me encantó! soy una gaditana en su segundo año de tesis en Inglaterra. Una vez al mes nos reunimos los estudiantes de doctorado y uno de nosotros expone un paper, para soltarnos un poco a la hora de presentar y discutirlo entre todos. Cuando leí el post me gustó tanto, que este miércoles presentaré uno de los papers en el que te basaste para escribir tu post! el que identifica los factores celulares esenciales para que el virus pueda llevar acabo la infección. Una cosa que me sorprendió mucho, en la última figura, es que los ratones herozigotos NPC1-/+ eran prácticamente resistentes al Ebola. No se hasta que punto el modelo en ratón se puede comparar a lo que ocurre en la infección del Ebola en humanos, pero no me sorprendería que los humanos heterozigotos para este gen fuesen más resistentes al virus, ya que solo poseerían la mitad de carga genética. Esto me lleva a una terrible conclusión, y es que si estoy en lo cierto, el número de casos de síndrome Niemman Pick C1 en las próximas generaciones del Oeste Africano aumentaría considerablemente.

    Este no sería el primer caso de enfermedad autosómica recesiva cuya prevalencia aumenta como consecuencia de un fenómeno (selección natural) cuyo objetivo es hacernos más resistentes. Por ejemplo, los individuos portadores (o heterozigotos) de los genes defectuosos que causan la fibrosis quística o la anemia falciforme son más resistentes al cólera y a la malaria respectivamente. De este modo, tras oleadas infecciosas de estos agentes patógenos la población portadora de la enfermedad aumenta, lo que conlleva que las futuras generaciones tenga una probabilidad mucho más alta de ser homozigoto para los genes defectuosos, y por tanto sufrir la enfermedad.

    Muchas gracias por el post! Un saludo! 😉

  23. Gracia a todos por comentar. Enriquecéis el post.

  24. Oscar j reyes vargas dijo:

    Interesante el post pero mientras tanto q puedo hacer yo tengo niemann pico b theoscar1978@hotmail.com

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  26. hola lo siento por ustedes los que se encuentran en esta ocasion

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