Si usted es lector asiduo de este blog sabrá que la divulgación científica de todo lo relativo a las enfermedades raras es una de mis preferencias… y más si esta divulgación está asociada a las moléculas con las que tengo contacto diario en el laboratorio. Si hace unos meses la protagonista fue la enfermedad de Niemann Pick y las ciclodextrinas, y días más tarde la enfermedad de Gaucher y los productos transgénicos, hoy vamos a hablar de una esperanza que se abre a los afectados por el Síndrome de Hutchinson-Gilford: la administración de un viejo amigo de Scientia, el resveratrol, una molécula perteneciente a la familia de los estilbenos y que podemos encontrar en uvas y productos derivados (mosto o vino tinto) y en otros alimentos como nueces, cacahuetes y algunos otros.

El Síndrome de Hutchinson-Gilford, también conocido por progeria, es una patología englobada dentro de las enfermedades raras, definidas por la UE como aquellas enfermedades minoritarias o huérfanas que tienen una frecuencia (prevalencia) baja, menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes en la comunidad.

Esta patología, descrita por vez primera por Jonathan Hutchinson en 1886, es un trastorno genético que se caracteriza por una aceleración en el proceso natural de envejecimiento (entre 5 y 10 veces más rápido de lo habitual) y que se produce en el periodo infantil, siendo su incidencia de 1 cada 8.000.000 de recién nacidos vivos. Los afectados por la progeria, que suman alrededor de 50 casos en todo el mundo, tienen una esperanza de vida media entre 14 y 15 años, periodo tras el cual suelen fallecer debido preferentemente a enfermedades cardiovasculares, aunque otras causas de muerte son desnutrición, inanición, convulsiones y trauma craneoencefálico.

Los principales síntomas del síndrome de Hutchinson-Gilford son los típicos en el envejecimiento humano normal (adelgazamiento, manchas en la piel, reabsorción de la masa ósea, pérdida de cabello o arterioesclerosis) y se suelen presentar a partir del primer año de vida, aunque ya durante los primeros meses presentan una deficiencia en el crecimiento que tiene como resultado cuerpos desproporcionadamente pequeños en relación con el tamaño de sus cabezas. Sin embargo, los afectados por la progeria desarrollan su inteligencia con normalidad.

Debido a que no se ha encontrado hasta el momento un tratamiento eficaz contra la progeria sino que solamente existen tratamientos paliativos contra las patologías asociadas, en los últimos años algunos –más bien pocos– grupos de investigación están redoblando sus esfuerzos en la búsqueda de soluciones al síndrome de Hutchinson-Gilford. El principal objetivo de estos estudios es encontrar una molécula que al ser incorporada a diferentes fármacos pueda ralentizar el proceso de envejecimiento y mejorar la calidad de vida de los afectados por esta enfermedad rara.

En esta línea hace pocas semanas un grupo de investigación formado por científicos de China, Estados Unidos y Suecia publicaron en la prestigiosa revista Cell Metabolism un interesante artículo en el que no solamente proporcionaban una posible solución futura para tratar la progeria sino que ponían en entredicho algunas teorías asentadas sobre el papel de determinadas moléculas en los procesos de envejecimiento. Veamos.

Aunque durante años hubo controversia al respecto, progeria está reconocida como una laminopatía asociada a mutaciones en el gen LMNA que codifica para la lamina A, el componente principal de las matrices nucleares que son de gran importancia por su papel en el mantenimiento de la estructura nuclear, lo que influye en los procesos de replicación, reparación del ADN, organización de la cromatina, etc.

Como consecuencia de esa mutación del gen LMNA no se constituye correctamente la lamina A sino que se forma una prelamina A truncada, denominada progerina, que no puede madurar correctamente a lamina A… y todo esto se traduce en un fallo en el proceso de frenado del envejecimiento y, por tanto, en la aparición del síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria.

¿Y cómo han abordado estos científicos este envejecimiento prematuro y sus dramáticas consecuencias? A través de las sirtuínas, del resveratrol… y de su capacidad, puesta en duda por muchos científicos, para retrasar el envejecimiento celular. Vayamos por partes.

Estructura de la proteína SIRT1 (fuxia) unida al peptido de p53 que sirve como antigeno celular (naranja). La proteína SIRT1 o sirtuina (es una desacetilasa dependiente de NAD).

Debido a que todo lo que les voy a contar hoy gira alrededor de las sirtuínas lo siguiente que debemos hacer es recordar que estas moléculas, cuya irrupción supuso un vuelco al panorama de las sustancias relacionadas con el envejecimiento, son una familia de genes que codifican enzimas con actividad deacetilasa y que son capaces de alterar la actividad de muchas proteínas que afectan al metabolismo celular. Un mal funcionamiento de las sirtuínas se asocia a graves patologías y, por el contrario, su activación ha sido relacionada con la “eterna juventud”.

Los investigadores responsables del trabajo demuestran en primer lugar que la lamina 1 de la que hablé anteriormente, y cuya estructura es de vital importancia en el proceso de envejecimiento, no solamente interacciona con un tipo de sirtuínas sino que es capaz de activarlas… lo que según lo expuesto en el párrafo anterior es bueno para retrasar el envejecimiento celular. Sin embargo, en presencia de progerina las sirtuínas pierden su actividad deacetilasa acelerándose el proceso de envejecimiento celular. Conclusión: había que encontrar una molécula que, administrada a los afectados por progeria, active a las sirtuínas y frene dicho envejecimiento prematuro.

Pues bien, en el artículo publicado en Cell Metabolism se demuestra por primera vez que otro de los compuestos que tradicionalmente se han asociado polémicamente con el proceso de envejecimiento, el resveratrol, favorece la citada interacción entre lamina 1 y sirtuínas, e incide positivamente en la esperanza de vida de los afectados por la progeria. Este dato es de gran importancia ya que son varios los artículos que niegan la relación entre las sirtuínas y este estilbeno.

Pero los investigadores protagonistas del post de hoy no solamente se limitan a afirmar que el resveratrol afecta positivamente a las sirtuínas sino que también proponen un mecanismo desconocido hasta hoy para justificar la interacción entre estas dos moléculas basado en la presencia de lamina 1. Las personas que leen asiduamente este blog recordarán que el tema de las sirtuínas y el resveratrol lo hemos tratado en más de una ocasión ya que existe una gran controversia en la comunidad científica entre grupos que apoyan la hipótesis de que el resveratrol activa las sirtuínas retrasando el envejecimiento celular (como en el artículo que hoy presentamos) y otros que defienden no solamente que el resveratrol no actúa con las sirtuínas sino que tampoco tiene nada que ver con el proceso de envejecimiento.

Les dije previamente que el principal objetivo que se persigue con todos estos estudios es investigar en moléculas que, al ser incorporadas a nuevos fármacos, mejoraran la situación de los afectados por esta enfermedad rara. Si han seguido correctamente el hilo de lo expuesto hasta ahora la siguiente pregunta que deberían resolver los científicos es… ¿si se administra resveratrol a enfermos del síndrome de Hutchinson-Gilford se puede lograr dicho objetivo basándose en la activación de las sirtuínas que interaccionan positivamente con la lamina 1?

En el último apartado del trabajo el grupo internacional dirigido por el profesor Zhongjun Zhou se muestra como los afectados con progeria vivieron un 30 por ciento más cuando fueron alimentados con resveratrol en comparación con los que no recibieron el compuesto. Esta mejora en la esperanza de vida se logró gracias a la disminución en la velocidad de pérdida de peso típica de los afectados con la progeria y mejorando su densidad mineral, consiguiéndose de tal forma retrasar el inicio del envejecimiento y extender su esperanza de vida saludable. Espectacular.

Resveratrol

¿Entonces podemos afirmar que hemos encontrado la solución a la progeria y que tanto el resveratrol como las sirtuínas vuelven a ser las tan ansiadas moléculas que pueden frenar el envejecimiento celular? Ni mucho menos.

Particularmente este trabajo me reafirma en mi respuesta a la pregunta que les formulé en un pasado post titulado ¿Hay que investigar en las enfermedades raras? Por supuesto que sí… y más en este caso. ¿Por qué? Porque aunque los resultados obtenidos en el trabajo publicado en Cell Metabolism son muy interesantes no hay que olvidar un dato que aun no les he revelado: las investigaciones han sido realizadas en ratones que padecen el síndrome de Hutchinson-Gilford… y no en humanos.

A lo largo de los últimos años han sido muchos los estudios publicados relacionados con la investigación básica del resveratrol. Sin embargo, no solamente hay pocos estudios realizados en humanos sino que algunos de los que se han publicado presentan graves problemas de metodología… y si no me creen lean atentamente.

Durante el pasado mes de diciembre se celebró en Leicester (UK) la II Conferencia Internacional sobre el Resveratrol a la que este año no pude asistir. Tras varias ponencias relacionadas con los distintos campos de la salud donde se emplea esta molécula, como es el caso de la prevención e incluso cura de distintas enfermedades como el cáncer, la diabetes o las enfermedades cardiovasculares, las conclusiones a las que llegó el presidente del Comité científico de dicha conferencia y biólogo molecular, el profesor Ole Vang, no dejan lugar a la duda.

A pesar de que se está investigando en la línea correcta, aun no existen evidencias de que la ingesta de resveratrol en humanos pueda prever ningún tipo de enfermedad. Aunque desde el año 2010 se han publicado 20 trabajos en los que se estudia el efecto de la administración del resveratrol en humanos, solamente dos de ellos superan el año de duración por lo que pocas conclusiones pueden ser extraídas. Por ello son absolutamente necesarios estudios a largo plazo que corroboren las expectativas creadas por esta molécula y que justifiquen el tremendo esfuerzo que se está haciendo para la investigación en este estilbeno… y esa ha sido la conclusión general de la II Conferencia Internacional sobre el Resveratrol. Más claro, agua.

Personalmente me parece un paso adelante el hecho de que en un congreso destinado exclusivamente a esta molécula, y donde habitualmente todos los participantes elevaban a los altares al resveratrol calificándolo como el santo grial de la eterna juventud, se haga una autocrítica de ese tipo sobre los trabajos publicados hasta el momento.

Tal y como hemos demostrado hoy la investigación básica en el resveratrol es absolutamente necesaria para poder confirmar las esperanzas puestas en esta molécula pero, si no se acompaña de investigación aplicada en humanos no solamente estudios tan esperanzadores como el mostrado acerca de la progeria no tendrán su utilidad sino que seguiremos viendo chorradas sin sentido basadas en el marketing pseudocientífico del resveratrol y su poder para retrasar el envejecimiento como la que podemos observar en la imagen.

Jose

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Bibliografía:

• Boahua et al., Resveratrol Rescues SIRT1-Dependent Adult Stem Cell Decline and Alleviates Progeroid Features in Laminopathy-Based Progeria Cell Metabolism Volume 16, Issue 6, 5 December 2012, Pages 738–750 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.11.007
• Blog: “Enfermedades raras”

Nota: Esta entrada participa en la XXI Edición del Carnaval de la Química que en esta ocasión se aloja en el blog: Pero eso es otra historia y debe ser contada en otra ocasión y en la XX Edición del Carnaval de la Biología que se celebra en el blog Ecoforestalia.