Encapsulando a Niemann-Pick

Si les digo que en el post de hoy demostraremos que la tecnología empleada para elaborar yema de huevo dietética es la misma que se usa para desarrollar un nuevo fármaco que sirve para combatir una de las enfermedades más raras que existen; que además esa tecnología está basada en una de las más novedosas aplicaciones de las modernas técnicas de encapsulación molecular y que, por último, la inversión en investigación básica y aplicada relacionada con el tema a tratar en este artículo podría servir para impedir que haya personas que tengan que pasearse por los programas más morbosos de las televisiones de este país para recaudar fondos que irían destinados a tratar e investigar en dichas enfermedades… ¿seguirían leyendo esta entrada? Vayamos por partes.

La encapsulación molecular es un proceso por el cual ciertas moléculas bioactivas son introducidas en una matriz formada por diversos tipos de materiales y cuyos beneficios la están convirtiendo en una de las técnicas de moda en el campo de las micro- y nano- tecnologías, ya que permite proteger dichos componentes bioactivos frente a diferentes agentes externos. Este factor no ha pasado desapercibido para diferentes sectores empresariales, como es el caso de las industrias alimentaria, cosmética, farmacéutica o textil, que han hecho de la investigación básica en encapsulación molecular la base para el desarrollo de nuevos productos. Fármacos cuyo principio bioactivo llega intacto al órgano diana en cuestión, perfumes cuyo aroma perdura durante horas, chicles que mantienen su sabor durante mucho tiempo, cientos son los productos que podemos encontrar en las superficies comerciales basados en la encapsulación de principios bioactivos… hasta los principales laboratorios de criminalística hacen uso de la encapsulación molecular para aumentar la sensibilidad de alguno de sus métodos analíticos.

A pesar de que existen diferentes materiales con los que se elaboran las micro- y nanocápsulas como es el caso de lípidos, ceras, proteínas, etc. hace años decidí trabajar con uno de ellos, quizás el más efectivo, las ciclodextrinas. Estas moléculas son oligosacáridos cíclicos que contienen de 6 a 12 unidades de glucopiranosa y que gracias a su forma de anillo tronco cónico tienen una alta capacidad para encapsular dentro de su cavidad interna una amplia variedad de compuestos con propiedades beneficiosas para la salud y que posteriormente pueden ser liberados al exterior de forma controlada mediante el fenómeno de “release” … pero cuidado, que las ciclodextrinas también son capaces de encapsular compuestos no tan saludables como es el caso del malvado colesterol… y hasta podemos aprovecharnos de ello.

Estructura de alfa, beta y gamma ciclodextrinas

Estructura de alfa, beta y gamma ciclodextrinas

Sé que algo no les cuadra… ¿para qué queremos encapsular el colesterol con ciclodextrinas si con ello vamos a protegerlo del ataque de agentes externos que pudiesen degradarlo? ¿No tendríamos que hacer todo lo contrario? Pues bien, esas preguntas tendrían sentido si no conociésemos una nueva aplicación de la encapsulación molecular que no está basada en la protección de moléculas frente a agentes externos, sino que tiene como principal objetivo eliminar sustancias de carácter nocivo de determinados productoscomo es el caso de las altas concentraciones de colesterol que se encuentran en la yema de los huevos.

Debido a que valores elevados de colesterol en el suero sanguíneo se consideran como factor de riesgo de arterioesclerosis o de enfermedades cardiacas coronarias, los esfuerzos de la industria alimentaria se dirigen a lograr una reducción sustancial de la cantidad de colesterol en los alimentos grasos de origen animal. Pues bien, en los últimos tiempos diversos artículos científicos, incluso varias patentes, han focalizado sus objetivos en la reducción de los niveles de colesterol de diversos productos, como es el caso de la yema de huevo que tanto se emplea en la industria alimentaria para hostelería y repostería, y todo ello mediante el uso de técnicas en encapsulación molecular a través de ciclodextrinas¿Pero cómo se logra eso?

La metodología es tremendamente sencilla de explicar pero no tan fácil de llevar a cabo. Tras poner en contacto la yema de huevo con una disolución que contenga ciclodextrinas, y mediante la combinación de diversas técnicas físico-químicas, se logra que el colesterol presente en dicha yema sea atrapado en la cavidad interna de nuestro particular agente encapsulante. Posteriormente, el complejo colesterol/ciclodextrina se separa del resto de la yema de huevo y se eliminan mediante degradación enzimática los posibles restos de ciclodextrina que pudiesen quedar en la yema. Como resultado final del proceso descrito obtendremos yema de huevo con bajo contenido de colesterol preparada para ser usada como producto dietético… ¿Fácil no?

Encapsulación molecular, nanotecnologías, huevos dietéticos… Hasta aquí de acuerdo, pero en el título de esta entrada se habla de encapsular a un tal Niemann-Pick y no al colesterol de la yema del huevo… no nos pongamos nerviosos y vayamos por partes que esto es un post de Scientia y aun nos queda un rato para acabar. Sin embargo, y sin que sirva de precedente, les voy a dar una pista para que no se impacienten: el colesterol no solamente está relacionado con la arterioesclerosis o las enfermedades cardiacas coronarias… puede ser aun más dañino.

Síndrome de Proteus, Gemelo Parásito, Síndrome de Moebius, Fibrodisplasia osificante progresiva, Síndrome Hutchinson-Gilford, Hipertricosis Lanuginosa Congénita… ¿Les suenan de algo estos conceptos? Con mucha suerte habrán oído hablar de alguno de ellos en cualquier capítulo del célebre Dr. House, pero no creo…y eso que les he citado algunas de las patologías más conocidas dentro de un grupo catalogado como “Enfermedades Raras”.

También es posible que hayan escuchado hablar de ellas el 28 de Febrero de cada año, “Día Mundial de las Enfermedades Raras”, pero una vez pasada esa fecha poca gente vuelve a acordarse de ellas hasta el año siguiente… y esa es una de las razones por la que hoy, pasados tres meses de esa fecha tan señalada, y para que no caigan en el olvido, he decidido escribir acerca de una enfermedad rara que últimamente ha dado mucho que hablar en los medios de comunicación, la enfermedad de Niemann-Pick, una patología que aunque mucha gente no lo sepa está íntimamente relacionada con el proceso descrito de obtención de las yemas de huevo dietéticas a través de la encapsulación molecular y por la que hace meses los padres de una niña tuvieron que ir a pedir ayuda para su hija al programa televisivo “La Noria”.

La enfermedad de Niemann-Pick es una patología hereditaria autosómica recesiva y cuya prevalencia es de 1:150.000 por lo que es considerada una “enfermedad rara”. A pesar de que existen cuatro formas de la enfermedad de Niemann-Pick (A, B, C y D), y que cada tipo involucra diferentes órganos causando diferentes síntomas, en este post solamente vamos a hablar de una de ellas, la tipo C, una enfermedad caracterizada por deterioro neurológico progresivo y causada por mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 que codifican proteínas implicadas en la normal regulación del tráfico lipídico intracelular… y aquí es donde vuelve a aparecer en escena el susodicho colesterol.

La expresión de los genes mutantes anteriormente citados conduce a una severa deficiencia en el transporte del colesterol por lo que se acumula peligrosamente en gran cantidad de tejidos y órganos. Todo este proceso da lugar a que aparezcan, primordialmente en niños de edad escolar, síntomas muy dispares como dificultad para mover las extremidades, esplenomegalia, hepatomegalia, dificultades de aprendizaje y declive intelectual, convulsiones, mala pronunciación, habla irregular, etc.

Según lo expuesto hasta ahora, es más que evidente que las personas que sufran la enfermedad de Niemann-Pick C deben evitar los niveles elevados de colesterol en su organismo ya que se acumula en exceso produciendo daños severos. Por ello es recomendable para los afectados tener una dieta baja en colesterol, pero ni esto ni los medicamentos hipolipemiantes habituales detienen el progreso de la enfermedad aunque muchos síntomas producidos pueden ser frenados con los tradicionales fármacos. Por esta razón se ha hecho necesario el desarrollo de nuevos medicamentos para combatir esta enfermedad rara… y aquí es donde aparece la tan buscada relación entre la encapsulación molecular, la yema de huevo dietética y la enfermedad de Niemann-Pick C.

En los últimos años, y debido a la capacidad de las ciclodextrinas previamente citada para encapsular y movilizar el colesterol, diversos estudios científicos las han propuesto como moléculas prioritarias para luchar contra la enfermedad de Niemann-Pick C, de forma que encapsule y “solubilice” al colesterol facilitando su transporte a través del organismo y evitando su peligrosa acumulación en diferentes tejidos.

Pues bien, basándose en estudios como el anteriormente descrito para la yema de huevo, varios autores probaron la administración a ratones y gatos con Niemann-Pick C de controladas dosis de hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD) observándose una reducción de la cantidad total de colesterol en diversas zonas de su organismo con el consecuente aumento de la esperanza de vida en más de un 30% en algunos casos.

Representación tridimensional del colesterol encapsulado en ciclodextrinas

Representación tridimensional del colesterol encapsulado en ciclodextrinas

Posteriormente, y gracias los prometedores resultados de la encapsulación molecular del colesterol en animales con Niemann-Pick C, y publicados en revistas de la categoría de Plos One o Pediatric Research, en Abril de 2009 la FDA (Agencia Federal de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos) aprobó la administración de HP-β-CD a dos niñas gemelas a modo de ensayo clínico. Los resultados preliminares fueron exitosos (reducción en el tamaño de los lisosomas, mejora del equilibrio y la estabilidad, menos ataxia y mejor control de la cabeza, mejora de la fuerza muscular y aumento del apetito, mejora de la función auditiva) y además la HP-β-CD fue bien tolerada, sin toxicidad renal, hepática o de otro tipo.

Todos estos resultados provocaron que el 27 de Mayo de 2010, la FDA otorgara la designación de medicamento huérfano (término acuñado para los medicamentos destinados a la prevención, diagnóstico o tratamiento de enfermedades raras) a la HP-β-CD, como un tratamiento potencial para la enfermedad de Niemann-Pick C y hace menos de un año, el pasado 30 de Agosto de 2011, recibió la misma condición por parte de la EMEA (Agencia Europea de Medicamentos)… pero la historia desgraciadamente no acaba aquí.

A pesar del visto bueno tanto de la FDA como de EMEA, en nuestro país, donde solamente hay descritos una veintena de casos de la enfermedad de Niemann-Pick C, no existe un consenso uniforme en la clase médica sobre la efectividad del tratamiento y sus posibles riesgos, lo que ha llegado a provocar situaciones realmente asombrosas en las que hay hospitales dispuestos a administrar el tratamiento y otros que se niegan rotundamente al afirmar que los estudios no son suficientes. ¿El problema? La falta de investigación tanto básica como aplicada en enfermedades raras, y como muestra un botón.

Hace unas semanas un grupo de investigación canadiense publicó un artículo en la prestigiosa revista Journal of Biological Chemistry en el que se demostraba en ratones que poseían esta enfermedad rara como, dependiendo de la concentración de HP-β-CD administrada, los resultados del uso de este compuesto en pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick C podían ser totalmente distintos… y este es uno de los muchos ejemplos que ponen de manifiesto que hace falta mucha más investigación básica en animales, y aplicada en humanos, antes de asegurar que el tratamiento con HP-β-CD puede ser totalmente efectivo.

Célula dañada de Niemann-Pick C

Célula dañada de Niemann-Pick C

¿Y por qué no se investiga más en la enfermedad de Niemann-Pick C? Desgraciadamente la contestación, que puede extenderse a otras enfermedades raras, es muy sencilla. Hasta el momento estas patologías no han formado parte ni de las líneas prioritarias de los grandes programas de Ciencia ni de las empresas farmacéuticas, ya que el coste de desarrollo de un medicamento destinado a combatir estas enfermedades es elevadísimo y recuperar la inversión en enfermedades tan minoritarias no le sale rentable a la empresa privada.

Quizás si se  desarrollaran políticas de salud pública específicas en enfermedades raras para las áreas de investigación científica y biomédicas y políticas de industria, investigación y desarrollo de medicamentos huérfanos podríamos evitar situaciones tan dramáticas, injustas y a veces esperpénticas como las que han ocurrido recientemente en nuestro país.

En los últimos meses tanto familias de afectados por la enfermedad de Niemann-Pick C como científicos que desarrollan sus investigaciones en enfermedades raras están pisando los platós de los más surrealistas programas de televisión para pedir ayuda. Por una parte, los padres de una niña que no encontraban profesionales en los hospitales de su región dispuestos a administrar a su hija el agente encapsulante porque consideraban que los riesgos eran mayores que los beneficios, pero que lograron otro centro hospitalario dispuesto a hacerlo (disparidad de criterios que aun no llego a entender), acudieron desesperados al programa de televisión “La Noria” a exponer su dramático caso y allí les dieron la noticia que diferentes empresas iban a pagar parte de los elevados costes de dicho tratamiento… cosa de lo que me alegro profundamente pero que, desde luego, no debería ser la vía más aconsejada.

Por otro lado, la investigadora del CSIC Luisa María Botella que investiga en el Centro de Investigaciones Biológicas una enfermedad rara que afecta a uno de cada 5.000 habitantes, la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria, ha solicitado una instancia para acudir al programa de televisión “Atrapa un millón” con el fin de conseguir el dinero y pagar a sus colaboradores, ya que si hasta hace unos años ya había pocas ayudas para la investigación en este tipo de enfermedades raras, ahora con los recortes de investigación la situación en este campo es límite.

Evidentemente los dos últimos casos expuestos no son el camino más aconsejable ni para rebajar el coste de los tratamientos de enfermedades raras ni para subvencionar los avances en este campo. La investigación básica y aplicada en enfermedades raras es la clave para intentar solucionar la mayoría de los problemas de las personas que sufren este tipo de patologías. Pero no nos equivoquemos. Sin el apoyo de estamentos públicos y privados, de la industria farmacéutica y, sobre todo, sin la sensibilidad de todos, las enfermedades raras seguirán siendo un drama tanto para pacientes, familiares, cuidadores…. e investigadores.

Ale, yo ya me callo y voy a seguir encapsulando mis pequeñas moléculas, pero si les oigo hablar de las enfermedades raras antes del próximo 28 de Febrero personalmente me alegraré mucho… y sé que ahí fuera habrá mucha gente que lo agradecerá.

HP-β-CD “encapsulando” al colesterol en nuestro laboratorio

HP-β-CD “encapsulando” al colesterol en nuestro laboratorio

Jose

NOTA:

Esta entrada fue publicada ayer en Amazings.es.

Agradezco a @juanjogom , la información suministrada para la realización de este artículo.

BIBLIOGRAFÍA:

Peake, K. B., Vance J.E. (2012). Normalization of cholesterol homeostasis by 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in neurons and glia from Niemann-Pick C1 (NPC1)-deficient mice.. J. Biol. Chem. 287, 9290-9298.

Davidson, C. D., Ali, N. F., Micsenyi, M. C., Stephney, G., Renault, S., Dobrenis, K., Ory, D. S., Vanier, M. T., and Walkley, S. U. (2009) Chronic cyclodextrin treatment of murine Niemann-Pick C disease ameliorates neuronal cholesterol and glycosphingolipid storage and disease progression. PLoS One 4, e695.

Ramirez, C. M., Liu, B., Taylor, A. M., Repa, J. J., Burns, D. K., Weinberg, A. G., Turley, S. D., and Dietschy, J. M. (2010) Weekly cyclodextrin administration normalizes cholesterol metabolism in nearly every organ of the Niemann-pick type C1 mouse and markedly prolongs life. Pediatr. Res. 68, 309–315.

Liu, B., Ramirez, C. M., Miller, A. M., Repa, J. J., Turley, S. D., and Dietschy,J. M. (2010) Cyclodextrin overcomes the transport defect in nearly every organ of NPC1 mice leading to excretion of sequestered cholesterol as bile acid. J. Lipid Res. 51, 933–944.

Rosenbaum, A. I., Zhang, G., Warren, J. D., and Maxfield, F. R. (2010) Endocytosis of β-cyclodextrins is responsible for cholesterol reduction in Niemann-Pick type C mutant cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107, 5477–5482.

Cylly, Jan y Vollbrecht, Heinz-Rüdiger. Patente: Procedimiento para la obtencion de yema de huevo con un contenido reducido de colesterol. Número de patente: ES 2049510 (T3)

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10 respuestas a Encapsulando a Niemann-Pick

  1. Reblogged this on Open Science's Blog and commented:
    Lo que da de si un huevo…

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  8. Trini Arroyo Perez dijo:

    Y qué me dice de la Fibromialgia? Los que la padecemos también nos consideran “raros” y que psicológicamente estamos “tocados”. Se nos aconsejan productos naturales, que a la vez son carísimos (incluso pedirlos por internet a EEUU) ¿es esto también otra línea abierta porque han encontrado en nosotros un mercado para el consumo de estos productos, con el beneficio que ello conlleva para esos laboratorios? Me gustaría que tratase este problema como trata otros como la leche o las bebidas energéticas…por ejemplo.
    Gracias!

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  10. Oscar j reyes vargas dijo:

    Y que hay de nuevo con niemann pico b yo la tengo

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