Los Ents, el piceatanol y la química computacional

Como Señor Oscuro de Mordor debo confesarles que uno de mis peores momentos fue el día que se escapó de mis mazmorras Barbol, el líder de los Ents, al que previamente había atrapado en la gran batalla El Bosque de Fangorn y la termodinámica de la encapsulación. Aquel error me costó caro y Barbol fue posteriormente uno de los culpables de la derrota de Saruman en la fortaleza de Isengard. Para volver a capturar a este asqueroso ser cuya forma corporal se asemeja a un árbol pero que posee capacidades humanas como las de pensar, hablar o andar, me empleé a fondo… y al final no solo lo logré sino que la famosa revista científica Food and Function lo acaba de publicar. Muy grande.

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Barbol

Poca gente conoce que Barbol es una conífera de la familia de las pináceas que también recibe el nombre de Picea abies (la Pícea común, Pícea de Noruega o Pícea europea). Es originaria de la parte central y este de Europa, desde los países nórdicos hasta los Balcanes, y suele formar bosques en altitudes superiores a los 800 metros. Aunque por su aspecto mucha gente lo confunde con un abeto y en muchos países del norte de Europa se le considera el abeto típico de Navidad, en realidad no lo es ya que no pertenece al género Abies.

¿Y cómo supe que Barbol es la Pícea común? Por dos aspectos que me llamaron poderosamente la atención de este Ent y a los que llegué tras mucho tiempo en la sombra observando los movimientos de Barbol en el Bosque de Fangorn.

El primero de ellos es su edad. Como todos los amantes de Tolkien saben el Guardián de Fangorn, nombre por el que muchos conocían a Barbol, era “muy muy muy longevo”. Pues bien, en abril de 2008 científicos de la Universidad de Umeå (Suecia) descubrieron un ejemplar de Pícea con un sistema de raíces de 9.550 años de antigüedad… “exactamente” los años de Barbol. Este ejemplar de Pícea, llamado Old Tjikko, se considera el árbol clonado vivo de más edad en el mundo y actualmente se halla en el Parque nacional de Fulufjället, provincia de Dalarna en Suecia. Más claro, agua.

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Picea abies

Pero la característica más importante de la Pícea común que me hizo reconocer en ella a Barbol fue la presencia en sus raíces de una molécula que le proporciona unas características especiales. Me refiero al piceatanol, un compuesto bioactivo perteneciente a la familia de los estilbenos y al que se le han atribuido propiedades antioxidantes, anticancerígenas, antiinflamatorias, etc. Poca gente sabe que en el piceatanol residen las poderosas propiedades del líder de los Ents por lo que si mis tropas lograban encaspular a este estilbeno el Guardián del Bosque de Fangorn perdería todas sus fuerzas.

A continuación les voy a detallar los maquiavélicos pasos que me llevaron a hundir en la miseria a Barbol mediante la encapsulación del piceatanol presente en las raíces de Barbol.

  • Elección del arma óptima

Para seleccionar al agente encapsulante más eficaz para atrapar al piceatanol dejé a un lado a los orcos y llamé a mis tropas más poderosas: las ciclodextrinas alfa (6 unidades de glucosa); beta (7 unidades de glucosa); gamma (6 unidades de glucosa); metil-beta (7 unidades de glucosa y un grupo metilo) e hidroxipropil-beta (7 unidades de glucosa y un grupo hidroxipropilo). Si quieren saber lo que es una ciclodextrina lean “La reina de la encapsulación molecular “ y si desean saber cómo se forman no se pierdan “El comienzo de una Edad, la historia de cómo Sauron creó sus ciclodextrinas”.

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Ciclodextrinas naturales

Un ser normal mandaría a estos 5 agentes encapsulantes a luchar contra Barbol pero yo, un ser inteligentemente muy superior a todos los habitantes de la Tierra Media, decidí emplear otra estrategia. Como no quería bajas entre mis tropas elegí, entre las 5 ciclodextrinas anteriormente citadas, a aquella que me asegurara la victoria. ¿Y cómo supe cuál era la mejor? Empleando la misma metodología que se emplea actualmente para seleccionar el fármaco más eficaz contra una enfermedad sin necesidad de ir testando uno por uno: la química computacional y el cribado virtual… cuyos padres fueron el investigador austríaco Martin Karplus, al sudafricano Michael Levitt y al israelí Arieh Warshel, galardonados con el Premio Nobel de Química 2013.

El cribado virtual es el uso de herramientas de modelado molecular o química computacional para cribar in-silico (vía simulación computacional) una librería que contiene información estructural sobre gran cantidad de ligandos (incluso decenas de millones de ellos). Un correcto cribado nos permitirá encontrar entre todos los componentes de dicha librería, y sin necesidad de ir probando uno por uno en el laboratorio, cuáles son los ligandos óptimos.

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Para realizar cribado virtual podemos usar muchas técnicas distintas, desde las más rápidas e imprecisas, tales como farmacóforos, como las de mediana precisión (docking), como las de precisión alta (dinámica molecular) y por último las de muy alta precisión (métodos cuánticos)… como Barbol no es mucho rival para Sauron decidí que el docking molecular era suficiente para saber qué ciclodextrina era la óptima para encapsular al piceatanol. De esta forma sabría cuál de mis ciclodextrinas destrozaría a Barbol sin necesidad de mandarlas a luchar contra él.

Como imaginaran en mi despacho de la Torre de Barad-dûr dispongo de potentes ordenadores por lo que no tuve problema para hacer las simulaciones correspondientes y obtener las puntuaciones que reflejaban la capacidad de cada ciclodextrina para encapsular al piceatanol. Los resultados mostraron como el arma óptima fue la hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HP-B-CD) ya que obtuvo un score superior al de sus cuatro compañeras en el ejército encapsulante.

En la siguiente imagen les muestro las imágenes que predicen los nanocomplejos formados por el piceatanol y las 5 ciclodextrinas que forman parte de mi ejército. En la parte inferior derecha se observa la mejor interacción obtenida por docking molecular, la establecida entre la HP-B-CD y el piceatanol.

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  • Elección de la técnica instrumental óptima para hundir al patético Barbol

Una vez que elegí a HP-B-CD como la mejor arma para encapsular al piceatanol debía encontrar un defecto en la estructura de este estilbeno que me permitiera atacarle sin piedad. Tras mucho observar a Barbol moverse por el Bosque de Fangorn encontré que su punto débil era, ni más ni menos, que la fluorescencia que presentaban las raíces de Pícea debido al piceatanol y que ha sido descrita en diferentes trabajos cientoficos.

¿Y por qué la fluorescencia del piceatanol fue la causante de la debacle de Barbol? Es de sobra conocido entre los químicos analíticos que al aumentar la rigidez de una molécula fluorescente se incrementa su rendimiento fluorescente. Por tanto, al quedar atrapado el piceatanol en el interior de HP-B-CD disminuiría su libertad de movimiento, aumentaría su rigidez y, por tanto, se observaría un incremento en su fluorescencia.

En la siguiente imagen, tomada desde el espectrofluorímetro que tengo en mi fortaleza situada al norte de Mordor, se observa como un incremento en la concentración de mi agente encapsulante preferido da lugar a un aumento de la fluorescencia del piceatanol presente en las raíces de Barbol, es decir, de Pícea.

Captura de pantalla 2016-05-04 a la(s) 15.43.15.pngMediante el correspondiente ajuste de los datos experimentales a una serie de ecuaciones matemáticas se puede obtener tanto la estequiometría de la interacción piceatanol/ciclodextrina (1:1) como el valor de la constante de encapsulación. ¿Y eso es importante? Sí…porque estos datos son fundamentales para un posible uso del piceatanol en el diseño de alimentos funcionales y cosméticos.

  • Selección del clima más apropiado para la batalla.

Una de las claves de mi victoria fue el lugar que escogí para el combate. Empleando sucias tretas atraje a Barbol a Forodwaith. Es posible que piensen que el motivo de librar la batalla en la zona más septentrional de la Tierra Media fuese que, según J.R.R. Tolkien, está habitada por misteriosos hombres, dragones y lobos. La verdad es otra. Forodwaith en sindarin (el idioma élfico más hablado en la Tierra Media) quiere decir “La región de los hielos eternos” y se dice que desde este región se emitía un frío maligno que se irradiaba hacia el sur… y ese frío fue mi gran aliado para encapsular al piceatanol.

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Mapa de la Tierra Media con Forodwaith en la zona norte

Como se observa en la siguiente imagen el valor de la constante de encapsulación, que mide la fuerza con la cual mi poderosa HP-B-CD atrapa al piceatanol, aumenta con el frío. A bajas temperaturas mi ciclodextrina preferida es capaz de encapsular con mayor poderío a este estilbeno por lo que alejar a Barbol de las agradables temperaturas del bosque de Fangorn fue una gran idea… como no podía ser de otra manera.

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  • Elección del pH de la zona de combate

Otro de los elementos que más influyeron en la victoria del gran Ojo Oscuro frente al amorfo árbol, fue el pH del campo de batalla. El balance acidez/basicidad de Forodwaith fueron claves en el desenlace del combate. Atentos.

Las raíces de los árboles tienen una serie de pelos absorbentes que le ayudan a obtener nutrientes del suelo. Pues bien, como se observa “claramente” en su estructura Pícea (Barbol) tiene 4 pelos que corresponden a sus 4 grupos hidroxilo (-OH) los cuales son fuertemente dependientes del pH del medio. Cuando el pH es ácido los 4 grupos –OH se mantienen intactos en la estructura. Sin embargo, al subir el pH se deprotonan los grupos hidroxilo perdiendo Barbol sus “pelos absorbentes”. ¿Y ese dato es importante? Es fundamental.

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Estructura del Piceatanol con sus 4 pelos absorbentes…digo hidroxilos

Cuanto más deprotonado esté el piceatanol menor es la capacidad de HP-B-CD para atrapar a este estilbeno. En la siguiente imagen pueden observar como los valores de las constantes encapsulación que miden la fuerza del atrapamiento son dependientes del pH del medio de reacción y, por tanto, del estado de protonación del piceatanol presente en las raíces de Barbol. A pHs ácidos la constante de encapsulación es mayor que a pHs básicos.

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Como todos ustedes imaginarán un servidor analizó antes de librar la batalla las inhóspitas tierras de Forodwaith, encontrando que presentan una alta acidez por lo que los intentos del patético árbol por escaparse fueron en balde. Al ser Forodwaith unas tierras ácidas el piceatanol fluorescente presente en las raíces de Barbol mantendría intactos sus cuatro grupos hidroxilo y mi ciclodextrina atraparía al Ent sin ningún problema. Un medio árbol medio hombre jamás es rival para el Señor Oscuro.

¿He acabado? No. Para que no se me volviese a escapar Barbol como ocurrió tras “El Bosque de Fangorn y la termodinámica de la encapsulación” comprobé que el principal parámetro termodinámico de la encapsulación, la entropía de la reacción, era correcto. Si mi ciclodextrina había realizado bien su labor la entropía de la reacción debía disminuir ya que ésta mide el grado de desorden del sistema. Al atrapar al piceatanol en el interior de mi ciclodextrina el orden aumentaría por lo que la variación de entropía sería negativa. ¿Y fue así? Si. Aplicando la ecuación de Van´t Hoff se obtuvo un valor de X para la variación de entropía. TRIUNFO TOTAL.

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El gran Sauron humillando al triste Barbol

Estimados lectores, a pesar de que recientes estudios atribuyen al piceatanol muchas propiedades saludables, su uso como ingrediente de alimentos funcionales como zumos, leches desnatadas, etc. presenta un gran problema: su baja solubilidad y su deficiente biodisponibilidad. Por ello es necesario su encapsulación en moléculas como las ciclodextrinas que faciliten su incorporación a dichos productos. Sin embargo, para que esto sea posible es necesario conocer detalladamente cómo influye el pH y la temperatura del medio de reacción en el proceso de encapsulación… así como determinar mediante la química computacional qué ciclodextrina es la óptima para atrapar al piceatanol en su interior.

Como siempre, las tropas de Mordor tenían la llave para obtener todos estos resultados… y a la revista Food and Function le ha parecido tan cojonuda la obra de arte del Señor Oscuro de Mordor que ha decidido publicarla y difundirla por toda la Tierra Media. Es lo que hay.

Ahora Barbol vas…y lo cascas.

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Jose

Bibliografía: Encapsulation of piceatannol, a naturally occurring hydroxylated analogue of resveratrol, by natural and modified cyclodextrins. Adrián Matencio,   Francisco García-Carmona and  José Manuel López-Nicolás.. Food and Function. 2016. DOI: 10.1039/C6FO00557H

Nota: En este enlace pueden leer los 15 artículos publicados sobre “La Ciencia de EL Señor de los Anillos.”

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5 respuestas a Los Ents, el piceatanol y la química computacional

  1. pili2015 dijo:

    Me ha gustado mucho el relato ; es una manera de entender la ciencia de una manera divertida .Enhorabuena por el artículo !salud2

  2. perlita1 dijo:

    Felicitaciones. Excelente explicación. Mi enhorabuena.

  3. Pingback: Poca gente conoce que Barbol es una | ONG AFRICANDO SOLIDARIDAD CON AFRICA

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